2010年南非世界杯是阿根廷足球队最大的遗憾之旅。尽管梅西的精彩表现引人瞩目，但最终他们只获得了第八名。在小组赛阶段，阿根廷队成功战胜了尼日利亚和韩国，以小组第一的身份晋级。而在淘汰赛阶段，阿根廷队首轮对阵墨西哥时梅西打进了一粒精彩绝伦的进球，帮助球队晋级下一轮。但在八强赛中，阿根廷队遭遇德国队的猛烈进攻，最终以0比4被淘汰出局。
对于阿根廷足球来说，这次世界杯是梅西在国家队史上第一次担任队长，他和阿根廷足球甚至被视为了本届世界杯的夺冠热门球队。尽管最终他们没有获得世界杯冠军，但梅西凭借出色的个人表现和在世界杯上的出色表现，还是赢得了更多球迷的喜爱和尊重。